‘’Türk Obezite Genom Projesi’’ olarak isimlendirdiğim ve  1997 yılında  başlayan şişman (obez) hastalardaki genetik çalışmalarımız ilk aşamada Türk obezlerde beta3 adrenerjik reseptör, uncoupling protein-1 ve lipoprotein lipaz gen bozukluğu ve  metabolik komplikasyonlarla (şeker hastalığı, kan yağları yüksekliği gibi) ilişkisini araştırmayı hedeflemiş ve araştırma sonuçlarımız   ‘’International Journal of Obesity’’ dergisinde  2000 yılında yayınlanmıştır.

Bu araştırma sırasında  akraba evliliklerinin çok sık olduğu bir Türk ailesinde  dünyada ilk defa leptin gen mutasyonu saptanmış ve  bulgularımız ‘’Nature Genetics ‘’ dergisinde 1998 yılında yayınlanmış ve dünyada büyük yankı uyandırmıştır. Daha sonra leptin yetmezlikli bu ailede saptanan  klinik ve hormon anormallikleri 1999 yılında ‘’Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism’’ dergisinde yayınlanmıştır.

Bu  araştırma ‘’TÜBİTAK 2001 Türkiye Tıp Araştırma ödülü’’ almıştır. Leptin gen bozukluğu saptanan aile çok ilginçdir ve bu ailedeki bulgular sayesinde  yağ dokusundan salgılanan leptin hormonunun vücuttaki etki ve görevlerinin önemli bir kısmı anlaşılmıştır. Leptin gen bozukluğuna bağlı olarak yağ dokusundan  salgılanan bu hormon (leptin)  kana verilemediğinden    bu hastaların kanında yoktur ve o nedenle de  sentetik leptin hormonu ile tedavi edilmişler ve normal kilolarına gelmişlerdir.   Son olarak da  ailesel şişmanlığı olan hastalarda  melanokortin 4 reseptör (MCR4) gen mutasyon araştırması sonucunda şimdiye kadar taradığımız  obez  hastalarda % 4 oranında  gen bozukluğu olduğunu saptadık.

OBEZİTE VE GENETİK

Yapılan çalışmalar vücut ağırlığının %30-70 oranında genetik faktörlere bağlı olarak belirlendiğini göstermiştir.  Obezite  birçok nedene bağlı olarak  ortaya çıkan bir hastalıktır. Şişmanlığın oluşumunda   hem genetik hem de aile ve çevresel ortamın etkileri vardır.  Bugüne kadar yapılan çalışmalarda   mutlaka obezite ile sonuçlanan  tek bir genetik bozukluk veya mutasyon ortaya konamamıştır. Bir kısım obeziteye eğilim yaratan genler saptanmışsa da  bunlar  toplumda sık görülen şişmanlığın nedenini açıklayamamıştır.

Anne ve babası  şişman olan çocukların % 25’i  şişmandır. Şişman bir kişinin çocuklarının şişman olma olasılığı 2-3 kat daha fazladır.

Şişmanlığa  neden olan  genler henüz tam olarak bilinmemektedir. Gen taramalarıyla  şişmanlığa neden olabilecek genlerin  yerleştiği  kromozom bölgeleri saptanmaktadır. Bugüne kadar 5  büyük çalışmada  bazı kromozomlarda şişmanlığa neden olabilecek gen bölgeleri saptanmış olmasına karşın bu bölgedeki genlerin daha ayrıntılı araştırılmasının yapılması gerekmektedir.

Fransa’da şişman hastalarda yapılan bir taramada 10 numaralı kromozomda deki bir bölgenin obezite gelişimi için önemli olduğu gösterilmiştir.  Alman obez çocuklarda yapılan çalışmalar bu bulguyu desteklemiştir. Bu sonuçlar 10 nolu kromozomdaki bir alanın obeziteye neden olan önemli  bir alan olduğunu göstermektedir.

TEK GEN VEYA ÇOK GEN BOZUKLUĞU:

A) Tek Gen Bozukluğuna Bağlı Şişmanlık

Sadece bir gendeki bozukluğa bağlı olarak şişmanlığın gelişimi oluşması toplumdaki şişman hastaların % 5’inde  görülür. Obeziteye neden olan tek gen  bozuklukları şunlardır:

Leptin hormon geni,
Leptin reseptör  geni,
Prohormon konvertaz 1 geni
Pro-opiomelanokortin(POMC) geni,
Peroxisome  proliferatör aktivated reseptör gama 2  geni,
Melanokortin 4 reseptör geni

B) Çok Gen Bozukluğuna Bağlı Şişmanlık

Toplumda görülen şişman hastaların %95’inde birçok gen bozukluğu vardır. Diğer bir deyimde şişmanlık aynı kişideki birden fazla gendeki bozukluğa bağlı olarak ortaya çıkmaktadır.

TÜRK ŞİŞMANLARDA  YAPTIĞIMIZ GENETİK ÇALIŞMA SONUÇLARI

1) TÜRK OBEZLERDE BETA3 ADRENERJİK RESEPTOR, UNCOUPLİNG PROTEİN 1 ve LİPOPROTEİN LİPAZ GEN BOZUKLUĞU VE METABOLİK RİSK FAKTÖRLERİ İLE İLİŞKİSİ

Beta3 adrenerjik reseptör (B3AR) ve uncoupling protein 1 (UCP1) genleri vücutta besinlerin yakılması ve enerji üretilmesinde rol alan genlerdir. Lipoprotein lipaz ise yağların parçalanmasında görev alan bir enzimdir ve bu gen değişikliğinin vücut ağırlığının artışında rol alabileceği düşünülmüştür.  Bu genlerin çeşitli toplumlarda obezite ile olan birlikteliği gösterilmiştir. Ancak Türkiye’deki şişman hastalarda böyle bir genetik araştırma daha önce yapılmadığından biz GATA’da bu genleri araştırdık.

146 şişman hastada  yaptığımız araştırmada  beta3 adrenerjik reseptör, uncoupling protein-1 ve lipoprotein lipaz  genlerdeki bozukluğun Türklerde şişmanlığa neden olmadığını ortaya koydu.

Ancak bulgularımız UCP-1 ve LPL gen  bozukluğu olan şişmanlarda kan şekeri ve kan yağlarının daha yüksek olduğunu ortaya koydu.  Bu bulgu bazı gen bozukluklarının şişman hastalarda kan şekeri ve yağ yüksekliğine neden olabileceğini göstermesi açısından çok önemlidir. Bu çalışmamız A.B.D.’de yayınlanan ‘’Obesity Research’’ dergisinde  yayınlanarak büyük ilgi görmüştür.

B) LEPTİN  HORMON BOZUKLUĞUNA BAĞLI ŞİŞMANLIĞIN SAPTANDIĞI DÜNYADAKİ  İLK VE TEK  TÜRK AİLESİ

Leptin hormonu vücudumuzdaki yağ dokularından salgılanan bir hormon olup beyine sinyaller göndererek iştahı azaltmaktadır. Bu hormon  az salgılanınca kişi aşırı yemek yemekte ve şişmanlamaktadır. Yukarıda belirtilen çalışma sırasında 10 kadar  şişman  hastanın kan leptin hormon düzeylerinin  düşük olduğunu saptadık.

Bu düşüklüğün leptin hormonunu üreten gendeki bir bozukluğa bağlı olma olasılığı yüksek olduğundan leptin gen bozukluğu olup olmadığını araştırmaya başladık ve bir hastada leptin gen bozukluğu saptadık. Daha sonra bu hastanın ailesini araştırdığımda akraba evliliklerinin çok fazla olduğunu saptadım.

Bu ailede 1998 yılında 3 tane daha şişman  hasta olduğunu ve bunlarda da aynı gen bozukluğunun olduğunu ortaya koyduk.   Bu hastaların en önemli özelliği çok şişman olmaları (ağırlıkları 140-150Kg civarında), ergenliğe girememiş olmaları, seks organlarının gelişmemesi ve birçok hormon bozukluğunun birlikte bulunmasıydı. Böylece dünyada ilk defa leptin hormonunun seks organlarının gelişiminde önemli rolü olduğunu ve bu hormon olmayınca ergenliğe girilemediğini saptamış olduk. Bu buluşumuz dünyanın en önemli Tıp dergilerinden biri olan NATURE dergisinde yayınlanarak bütün dünyada büyük yankı uyandırdı. TÜBİTAK Bilim Kurulu  bu buluşumuz nedeniyle  çalışmamızı ‘’Türkiye Tıp Araştırma ‘Ödülü’’ne layık buldu.

Leptin gen bozukluğu ve leptin hormon yetmezliği olan hastalardaki klinik bulgular:

1) Aşırı yemek yeme
2) Normal doğum kilosu olması ancak  şişmanlığın daha sonra hızlı gelişimi
3) Devamlı gıda arama
4) Sempatik sinir  sisteminin az çalışması
5) Erişkinlerde  seks organlarının iyi gelişmemesi
6) İmmün sistem veya vücut direncinin zayıf olması
7) Beyin hacimlerinde kucukluk
8) Beyindeki hipofiz bezinden salgılanan FSH, LH, Growth hormon, TSH, ve ACTH hormon salınımlarında bozukluk

Bu hastalarda saptanan laboratuvar tetkik anormallikleriyse şöyledir:

1) Kandaki bazı mineral düzeyleri (selenyum, mangan ve çinko gibi) düşük bulunmuştur.
2) Bir hastada  şeker hastalığı, diğerlerinde kanda insülin fazlalığı saptanmıştır.
3) Erkek hastada   kemik erimesi  ve kan kalsiyum düzeylerinde değişiklikler

Bu ailede 7 şişman çocuğun erken yaşlarda öldüğü saptanmıştır. Bu bulgular yağ dokusundan salgılanan  leptin hormonunun yaşam için çok gerekli bir hormon olduğunu ortaya koymuştur.

YAPAY LEPTİN HORMON TEDAVİSİ  İLE ZAYIFLAMA VE ŞEKER HASTALIĞININ DÜZELMESİ

Leptin yetmezliği olan bu şişman hastalarımız   sentetik olarak imal edilmiş olan leptin hormonu  ile  şeker hastalarının insülin tedavisinde yaptıkları  gibi  cilt altına  enjekte edilerek  tedavi edildiler. Bu tedaviyle şişman hastalar normal kilolarına zayıfladılar, seks organları gelişti ve hormon bozuklukları da düzeldi. Diğer ilginç bir bulgu şeker hastalığı olan bir hastamızın kan şeker düzeyleri sadece leptin hormonu ile düzeldi. O nedenle ileri yıllarda  şeker hastalarının tedavilerinde insülin tedavisine ilave olarak leptin tedavisinin yapılması da faydalı olabilecektir diye düşünüyoruz.

C) TÜRKİYE’DEKİ ŞİŞMANLARIN % 4’ÜNDE MELANOKORTİN 4 RESEPTÖR (MC4R) GEN  BOZUKLUĞU  VARDIR

MC4R  geni  gıda alımında rol oynamaktadır. Bu güne kadar yapılan çalışmalarda obezlerde en fazla saptanan gen  mutasyonudur (% 2-4).  Biz, Dr. Hatice Mergen   ile ortak yaptığımız çalışmalarda tarama yaptığımız şişman hastaların % 4’ünde  MC4R gen bozukluğu olduğunu saptadık. Bu gen bozukluğu olan şişmanlarda hormon bozukluğu yoktur, ancak hipertansiyon ve şeker hastalığı saptanmıştır.